เมื่อเดือนที่แล้ว เพิ่งได้กล่าวถึง lorlatinib ที่เพิ่งได้รับอนุมัติจาก อ.ย. ไปเมื่อเดือนที่แล้ว (สามารถอ่านได้ตามทาง link นี้) ต้นเดือนกันยายน entrectinib ได้รับอนุมัติโดย อ.ย. ตามมาติดๆ

โดย entrectinib เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งทั้ง
1) tropomyosin receptor kinases (trk A/B/C) [ซึ่งเป็นโปรตีนที่สังเคราะห์มาจาก Neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) 1,2, และ3]
2) C-ros oncogene 1 (ROS1)
3) anaplastic lymphoma kinase (ALK)
ซึ่งโปรตีนทั้ง 3 ชนิดนี้ถือเป็น gene fusions ซึ่งมีความสำคัญต่อการพัฒนาการของเซลล์มะเร็ง และพบได้ใน solid tumor มากกว่า 40 ชนิด

และ entrectinib ยังสามารถข้าม blood-brain barrier เข้าสู่สมองได้อีกด้วย ทำให้สามารถออกฤทธิ์ยับยัง brain metastasis ได้

ในการกระบวนการพัฒนายา เดิมพัฒนาโดยบริษัท Nerviano Medical Sciences จากนั้นบริษัท Ignyta ได้ทำสัญญาเพื่อพัฒนายาและขายเมื่อปี 2013 แต่ต่อมาบริษัท Roche ได้เข้าควบรวมกิจการของ Ignyta ในปี 2018 จึงเป็นสิทธิของทางบริษัท Roche ในการเป็นเจ้าของทะเบียนยา และในปีเดียวกันบริษัท Chugai ในญี่ปุ่นได้ทำสัญญาเพื่อเป็นผู้ขายยานี้ในญี่ปุ่น

เภสัชพลนศาสตร์
Entrectinib สามารถยับยั้งอย่าง potent และ selective ต่อ TrkA/B/C และ ROS1 โดยมีค่า IC50 ≤1.7 and 0.2 nM ตามลำดับ ซึ่งทำให้สามารถยับยั้งกระบวนการ
– Trk phosphorylation
– cell cycle arrest and apoptosis
– cell proliferation
– tumor growth inhibition
และหากเทียบกับ crizotinib แล้ว พบว่า entrectinib มีความสามารถในการยับยั้ง ROS1 ได้มากกว่าถึง 30 เท่า

และเนื่องจาก entrectinib ออกฤทธิ์ยับยั้ง ALK ด้วย จึงสามารถยังยั้งเซลล์มะเร็งที่อาศัย ALK เช่น colorectal cancer, lung cancer, anaplastic large cell lymphoma และ neuroblastoma และข้อมูลใน preclinic ยังพบว่าสามารถยับยั้งต่อเซลล์มะเร็งที่มีการ mutation ตำแหน่ง F589 บน ธrkA ได้ (อย่างไรก็ตาม การจะใช้รักษาโรคใดๆนั้นจะต้องมีข้อมูลใน clinical trail รองรับ และได้รับการอนุมัติโดย อ.ย. ในประเทศนั้นๆ)

เภสัชจลนศาสตร์
ขนาดยาที่ 100, 200 and 400 mg/sq m พบว่ามีระดับยาในร่างกายกับปริมาณยาที่ได้รับ และจะถึงระดับ steady state หลังจากที่ได้รับยาวันละครั้ง (half-life ประมาณ 20 – 24 ชั่วโมง) ประมาณ 1 สัปดาห์

Cmax = 4 ชั่วโมง
Vd = 961 L (กระจายไปได้ในอวัยวะต่างๆได้ดี)
Entrectinib มี M5 metabolite เป็น active metabolite
กำจัดยาผ่านทาง CYP3A4 เป็นหลัก (ควรระวังในการใช้ร่วมกับยา CYP3A4 inhibitor หรือ CYP3A4 inducer)
substrate อื่นๆ
ผลต่อ MATE1 – entrectinib และ metabolite สามารถยับยั้งได้
ผลต่อ BCRP – entrectinib เป็น BCRP inhibitor แต่ major metabolite เป็น substrate
ผลต่อ OATP1B1 – entrectinib เป็น OATP1B1 inhibitor

รวมทั้งอาจจะให้ก่อนหรือหลังอาหารก็ได้ (จากข้อมูลระดับยาที่ให้ก่อนอาหารเปรียบเทียบกับหลังอาหารมีระดับยาที่แตกต่างกันเพียง 6%)

ผลการศึกษาใน clinical trial
1. STARTRK-2 (phase II): ผู้ป่วยที่มี NTRK fusion-positive solid tumours ที่ได้รับ entrectinib 600 mg วันละครั้ง จำนวน 56.9% สามารถตอบสนองต่อยา (objective response rate, ORR) ซึ่งมีลักษณะของ solid tumor ประมาณ 10 ชนิด ทั้งที่มี brain metastasis รวมอยู่ด้วย
– ระยะเวลาที่ตอบสนอง (duration of response, DOR) 10.4 เดือน
2. ALKA-372-001 (pool analyssis ของ STARTRK-1 (phase I) และ STARTRK-2): ORR 57.4%, DOR 10.4 เดือน ในผู้ป่วย advanced/metastatic NTRK fusion-positive solid tumours
3. การศึกษาใน phase I/II ในผู้ป่วย NSCLC ที่มี ROS1+: ORR 77.4% และ DOR 24.6 เดือน
4. STARTRK-NG (phase I solid tumor และ phase II CNS tumor) ในเด็กและวัยรุ่น (2 – 21 ปี) ที่มี recurrent or refractory solid tumors and primary CNS tumors:
– duration of therapy: 281 วัน ใน responder และ 56 วัน ใน non-responder
– ในจำนวนนี้มีผู้ป่วย CNS tumor จำนวน 5 ราย ซึ่งทั้งหมดตอบสนองต่อยาได้ดี (ORR = 100%)

---

อาการไม่พึ่งประสงค์ ไ้ดแก่
โดยรวมแล้วอาการไม่พึงประสงค์เป็นอาการไม่รุนแรงและสามารถแก้ไขได้
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้มากกว่า 10% ได้แก่
– การรับรสผิดปกติ (dysgeusia 41%)
– อาการล้า (fatigue 28%)
– มึนงง (dizziness 25%)
– ท้องผูก (constipation 24%)
– คลื่นไส้ (nausea 21%)
– ท้องเสีย (diarrhoea 23%)
– น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น (increased weight 19%)
– รู้สึกชา (paraesthesia 19%)
– ค่า creatinine เพิ่มสูงขึ้น (increased blood creatinine 15%)
– ปวดกล้ามเนื้อ (myalgia 15%)
– บวมแขนขา (peripheral oedema 14%)
– อาเจียน (vomiting 14%)
– โลหิตจาง (anaemia 12%)
– ปวดข้อ (arthralgia 12%)
– ค่า AST ในเลือดเพิ่มขึ้น (increased aspartate aminotransferase 11%)

อาการไม่พึงประสงค์ที่มีความรุนแรง (Grade III) ที่มากกว่า 1% ได้แก่
– น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น ( increased weight 5%)
– โลหิตจาง (anaemia 5%)
– อาการล้า (fatigue 3%)
– ท้องเสีย (diarrhoea 1%)
– ค่า aminotransferase เพิ่มขึ้น (increased aminotransferase 1%)

---

การวินิจฉัยที่ใช้สำหรับการใช้ยา
ชุดตรวจหลักที่ใช้สำหรับการตรวจหาการเปลี่ยนแปลงของ gene มี 2 ชนิดหลัก
1. Trailblaze Pharos ซึ่งพัฒนาโดย Ignyta (เจ้าเดียวกับตัวยา entrectinib) ร่วมมือกับบริษัท ArcherDX เพื่อที่จะพัฒนาชุดตรวจที่ตรวจ solid tumor ที่มี NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1 หรือ ALK gene ที่มีการเปลี่ยนแปลงไป (เป็นการตรวจเพื่อหาคนไข้ที่เหมาะกับการใช้ยา entrectinib)
2. FoundationOne® CDx (F1CDx) เป็นชุดตรวจที่มีประสิทธิภาพดีกว่าที่สามารถตรวจ NSCLC, melanoma, มะเร็งเต้านม, มะเร็งลำไส้, หรือมะเร็งรังไข่ ซึ่งเรียกไ้ดว่าครอบคลุมกว่า Trailblaze Pharos ที่ตรวจเพื่อใช้ยา entrectinib เพียงตัวเดียว

*ดังนั้นอาจจะต้องดูกันอีกทีว่าถ้าเป็นในประเทศไทยทางบริษัทเจ้าของยาจะแนะนำให้ใช้ชุดตรวจใด