THALES Trial
Share
ในเดือนกรกฎาคม 2020 ได้มีการตีพิมพ์บทความหใหม่ใน NEJM เกี่ยวกับการใช้ ticagrelor ร่วมกับ aspirin เปรียบเทียบกับการใช้ aspirin เพียงอย่างเดียวในการป้องกันการเกิด stroke หรือ death ในผู้ป่วย mild to moderate acute noncardioembolic ischemic stroke หรือ high-risk Trasient Ischemic Attack ซึ่งปรากฎว่าสามารถลดการเกิด stroke หรือ death ได้ในช่วง 1 เดือนแรกของการรักษา ซึ่งเป็นช่วงที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นสูง แต่ไม่ได้ช่วยลด disability และอาจมีความเสี่ยงต่อ bleeding ที่เพิ่มขึ้น
ที่มาที่ไปของการศึกษานี้ก็จะเล่าเกี่ยวกับ “Subsequent ischemic stroke” ซึ่งสามารถเกิดหลังจาก “Acute Ischemic stroke” และ “Trasient Ischemic Attack (TIA)” ได้ประมาณ 5 – 10% ในช่วงเดือนแรกๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เดือนแรก — ดังนั้นในการศึกษานี้จึงศึกษาต่อเนื่องเป็นระยะเวลา 30 วัน
ส่วนในการรักษา แรกเริ่มเดิมทีใช้แต่ Aspirin ในการป้องกัน stroke และค่อยๆมีการใช้ร่วมกับยา P2Y12 receptor inhibitor ตัวก่อนหน้า (clipidogrel) แต่เนื่องจากยาดังกล่าวเป็น prodrug ซึ่งต้องอาศัยการเมตาบอไลซ์ที่ตับก่อน (เช่น CYP2C19 เป็นต้น) จึงสามารถออกฤทธิ์ได้ สิ่งที่เกิดขึ้นคือเอนไซม์ในคนแต่ละเชื้อชาติมีความแตกต่างกันไปทำให้การออกฤทธิ์แตกต่างตามกันไปด้วย จึงเป็นที่มาในการศึกษาของ ticagrelor ซึ่งเป็น P2Y12 receptor inhibitor เช่นเดียวกัน แต่เป็น active drug อยู่แล้ว ไม่ต้องผ่านการเมตาบอไลซ์เช่นเดียวกับยาตัวก่อนหน้า
ลักษณะการศึกษา: Multicenter (มีทั้งหมด 414 แห่ง ใน 28 ประเทศ มีในประเทศไทย 17 แห่ง), randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial
จำนวนผู้ป่วย: 11,016 ราย
ลักษณะผู้ป่วย:
1) อายุ 40 ปีขึ้นไป
2) มีอาการ
– mild to moderate acute noncardioembolic ischemic stroke (ประเมินโดย NIHSS ≤5 โดยผู้วิจัย) หรือ
– high-risk TIA (ประเมินด้วย ABCD2 scale >= 6 หรือ symptomatic intracranial or extracranial arterial stenosis (หลอดเลือดตีบลงมากกว่า 50%))
3) อาการที่เกิดขึ้น เกิดภายใน 24 ชั่วโมงที่ผ่านมา
4) ไม่ได้มีภาวะอื่นเช่นเลือดออกในสมองหรือมะเร็งเป็นต้น (ยืนยันโดย CT หรือ MRI)
กลุ่มผู้ป่วย: อัตราส่วน 1:1
1. Ticagrelor (loading dose: 180 mg ตามด้วย 90 mg วันละ 2 ครั้ง) + aspirin (loading dose: 300 – 325 mg ตามด้วย 75 – 100 mg วันละครั้ง)
n = 5,523 ราย
2. Placebo + aspirin
n = 5,493 ราย
Outcome ที่สนใจ
1. Primary outcome: การเกิด stoke (ischemic stroke, hemorrhagic stroke, หรือ stroke of undetermined type) หรือ death ภายใน 30 วัน (time to first event)
2. Secondary outcome: การเกิด first subsequent ischemic stroke และ disability (วัดโดย the modified Rankin scale)
3. Primary safety outcome: first severe bleeding event
Bleeding แบ่งออกเป็น mild, moderate, severe โดยผู้ทำการวิจัย โดยใช้ definition จาก GUSTO Trial
ผลการศึกษา
1. ผู้ป่วยกลุ่ม ticagrelor + aspirin และ aspirin เกิด stroke หรือ death (Primary endpoint) เป็นจำนวน 5.5% และ 6.6% ตามลำดับ [คิดเป็น hazard ratio = 0.83 (0.71 – 0.96, 95% CI)]
2. ผู้ป่วยกลุ่ม ticagrelor + aspirin และ aspirin เกิด ischemic stroke เป็นจำนวน 5.0% และ 6.2% ตามลำดับ [คิดเป็น hazard ratio = 0.79 (0.68 – 0.93, 95% CI)]
3. จำนวนผู้ป่วยที่เกิด disability (คะแนนมากกว่า 1 ของ modified Rankin scale) ของกลุ่ม ticagrelor + aspirin (23.8%) ไม่แตกต่างจากกลุ่ม aspirin (24.1%) (OR = 0.98 (0.89 – 1.07, 95% CI)
4. ผู้ป่วยกลุ่ม ticagrelor + aspirin เกิด severe bleeding มากกว่ากลุ่ม aspirin อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (0.5% vs 0.1%; HR = 3.99 (1.74 – 9.14, 95% CI)
5. จำนวนผู้ป่วยที่ออกจากการศึกษา (ไม่ได้มีการเปรียบเทียบทางสถิติ) จาก bleeding ของกลุ่ม ticagrelor + aspirin (2.8%) และ aspirin (0.6%) และจาก dyspnea ของกลุ่ม ticagrelor + aspirin (1.0%) และ aspirin (0.2%)
ดังนั้นจะเห็นได้ว่าการได้รับ ticagrelor เพิ่มเติมจาก aspirin จะช่วยลดความเสี่ยงที่จะเกิด stroke หรือ death ในช่วง 30 วันแรกในกลุ่มผู้ป่วย mild to moderate acute ischemic stroke หรือ high-risk TIA แต่ไม่ได้ช่วยลด disability และมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นจาก severe bleeding (เพิ่มขึ้นประมาณ 4 เท่า หากดูเป็น ratio แต่ถ้าดูเป็นจำนวนจะคิดเป็นค่า absolute จะคิดเป็น 0.4%)
ถ้าในส่วนของ discussion part จะคิดเป็น number needed to treat (NNT) สำหรับ (1) ป้องกัน stroke หรือ death เท่ากับ 92 (ถ้าเปลี่ยนผู้ป่วยจากได้รับ aspirin อย่างเดียว ไปเป็น ticagrelor + aspirin 92 ราย จะช่วยป้องกันการเกิด stroke หรือ death ได้เพิ่มขึ้น 1 ราย) และ
(2) NNT สำหรับ severe bleeding ที่เพิ่มขึ้นจากการได้รับ ticagrelor + aspirin เทียบกับ aspirin อย่างเดียวเท่ากับ 263
นอกจากนี้ยังมีการเปรียบเทียบกับการศึกษาที่ใกล้เคียงกัน (clopidogrel + aspirin vs aspirin ในผู้ป่วย acute minor stroke and TIA
1. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) trial
– ผู้ป่วย ischemic stroke หรือ TIA ใน 12 ชั่วโมงที่ผ่านมา
– ศึกษาเป็นระยะเวลา 90 วัน
– ผล major ischemic event (ischemic stroke, myocardial infarction, death) ในกลุ่ม clopidogrel + aspirin (5.0%) vs aspirin (6.5%)
– พบว่าเกิด severe hemorrhage เพิ่มขึ้น
2. the Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) trial
– เป็นการศึกษาในผู้ป่วยเอเชีย (จีน)
– ผู้ป่วย minor ischemic stroke or TIA ใน 24 ชั่วโมงที่ผ่านมา
– ศึกษาเป็นระยะเวลา 90 วัน แต่ 21 วันแรกได้ clopidogrel + aspirin แล้วตามด้วย clopidogrel อย่างเดียวจนครบ 90 วัน
– ผล stroke recurrence พบในกลุ่ม clopidogrel + aspirin (8.2%) และ aspirin (11.7%)
– ไม่พบ moderate to severe hemorrhage เพิ่มขึ้น
สรุป
ผู้ป่วย mild to moderate ischemic stroke หรือ high-risk TIA ที่ได้รับ ticagrelor และ aspirin ช่วยป้องกันการเกิด stroke หรือ death ได้ดีกว่ากลุ่มที่ได้รับ aspirin อย่างเดียว แต่อาจไม่ได้ช่วยลด disability ของผู้ป่วย และอาจจะต้องระวังโอกาสการเกิด severe bleeding จากการใช้ combination นี้
คำถามที่ต้องการ reference ต่อ
1. การป้องกัน stroke ที่ได้นี้มีความสำคัญขนาดไหน
2. severe bleeding นี้ มีความสำคัญอย่างไร ป้องกันได้หรือไม่ และคุ้มค่าที่จะใช้ยาหรือไม่
*เนื่องจากบทความนี้ไม่ใช่บทความ free access จึงขออนุญาตที่จะไม่ลงรูป table และ figure จาก original paper และไม่สามารถส่งต่อ full publication ได้
ดูNEJM QuickTake ได้ที่ (ต้อง subscribe (ฟรี)) https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo005779/full/
อ่าน paper ฉบับเต็มได้ที่ (ไม่ใช่ free access) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916870
Reference
Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. NEJM. 2020, 383(3), 207-217.
