HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS trial
Share
ผู้ป่วยโรคหัวใจชนิด Acute Coronary Syndrome (ACS) ที่ทำการถ่างขยายหลอดเลือดหัวใจ (Percutaneous Coronary Intervention, PCI) หรือที่ชาวบ้านเรียกว่าทำบอลลูน ส่วนใหญ่แล้วจะต้องได้รับยา antiplatelet 2 ชนิดร่วมกันคือ P2Y12 inhibitor และ aspirin เป็นระยะเวลา 1 ปี เพื่อลดโอกาสการเกิด thrombotic outcome… แต่ปัญหาที่เกิดขึ้นมีทั้งเรื่องผลข้างเคียง โดยเฉพาะ bleeding เป็นหลัก (หรือบางครั้งอาจจะเป็นเรื่องของค่าใช้จ่าย) ทำให้มีความพยายามที่จะเปลี่ยนวิธีการให้ยาให้เหมาะสมเช่น (1) ใช้ P2Y12 inhibitor เพียงอย่างเดียว หรือ (2) ลดขนาดยาของยากลุ่ม P2Y12 inhibitor
แต่ในการลดขนาดของยากลุ่ม P2Y12 inhibitor ก็ไม่ใช่เรื่องง่าย เพราะข้อมูลส่วนใหญ่ที่มีจะเป็นการลดขนาดยา clopidogrel แต่ยา P2Y12 inhibitor ตัวอื่นอาจจะยังไม่มีมากพอ ดังนั้นบางครั้งหากผู้ป่วยใช้ยา P2Y12 inhibitor ตัวที่เป็น prasugrel* เวลาลดขนาดยาก็ต้องเปลี่ยนมาเป็น clopidogrel ซึ่ง potency น้อยกว่า (แต่ก็มีปัญหาตรงที่มันไม่ practical ในทางปฏิบัติ หากผู้ป่วยบางรายตอบสนองต่อ clopidogrel ไม่ดี จะต้องเปลี่ยนยากลับไปเป็น prsugrel) …. ดังนั้น ในการศึกษานี้จะศึกษาถึงการลดขนาดยา prasugrel เหลือ 5 mg หลังจากที่ผู้ป่วยเข้าสู่ช่วง chronic maintenance
วิธีการศึกษา
การศึกษาแบบ randomised, parallel-group, open-label, adjudicator-blinded, multicentre trial ในประเทศเกาหลี จำนวน 35 โรงพยาบาล
ผู้ป่วย: ผู้ป่วย ACS ที่มีอย่างน้อย 1 culprit coronary lesion in a native coronary artery with significant stenosis อายุ 19 – 74 ปี, น้ำหนักตัวมากกว่า 60 kg, ไม่เคยมีประวัติ transient ischemic attack หรือ stroke จำนวน 2338 ราย
Intervention:
1. ก่อนทำ PCI: aspirin 300 mg + prasugrel 60 mg
2. หลัง PCI: aspirin 100 mg + prasugrel 10 mg ต่อวัน เป็นระยะเวลา 1 เดือน จากนั้นแบ่งเป็น 2 arm เปรียบเทียบระหว่าง
– กลุ่ม Conventional ที่ให้ prasugrel ขนาดยาปกติ (10 mg) ต่อ (n = 1,170)
– กลุ่ม De-escalation ที่ลด prasugrel เหลือ 5 mg ต่อ (n = 1168)
ช่วงเวลาติดตามผล: 1, 6, 12 เดือน หลังช่วงปรับลดหรือคงระดับยา
ผลการศึกษาที่สนใจ:
Primary endpoint: ‘Net adverse clinical events’ (รวมทั้งการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ, myocardial infarction (MI), stent thrombosis, revascularisation, stroke, bleeding event (เฉพาะ BARC** grade 2 เป็นต้นไป))
Secondary endpoint หลัก:
– Efficacy: cardiovascular death, MI, stent thrombosis, and ischemic stroke (จะเห็นได้ว่าค่ายิ่งน้อย แปลว่า efficacy ดี ป้องกันการเกิด event ต่างๆ)
– Safety: bleeding event (เฉพาะ BARC grade 2 เป็นต้นไป)
ผลการศึกษา
1. Primary endpoint (Net adverse clinical events):
– Conventional 8.7%
– De-escalation 5.5%
HR 0.66, [95% CI 0.48–0.91], p=0.012
อ่านผลโดยรวมได้ว่าการลดขนาด prasugrel ลงเหลือ 5 mg ช่วยให้ผลโดยรวม (ทั้ง efficacy และ safety) รวมๆ แล้วดีกว่าการคงขนาดยาที่ 10 mg ลดอัตราการเกิด net adverse clinical event ได้ 34% เมื่อเทียบกับการคงขนาดยาไว้ที่ 10 mg
2. Secondary endpoint
2.1 Efficacy outcome: 1.1% vs 1.1% (Conventional vs De-escalation)
2.2 Safety outcome: 4.8% vs 1.9% (Conventional vs De-escalation) HR 0.38, [95% CI 0·23–0·63], p<0·0002
อ่านผลจาก 2 บรรทัดนี้ได้ว่า ผลรวมของการลดขนาดยาลงเหลือ 5 mg นั้นดีกว่าการคงไว้ที่ 10 mg ที่การเกิด event ต่างๆไม่ได้ต่างจากการใช้ขนาดยาคงเดิม แต่เกิด bleeding น้อยกว่าการคงขนาดยาไว้ที่ 10 mg (ลดลง 62%)
นอกจากนั้นแล้วยังมีการทำ sub-group analysis เพื่อดูผลของ factor อื่นๆเช่น อายุ (มากกว่าหรือน้อยกว่า 65 ปี), เพศ, โรคเบาหวาน, โรคไตเรื้อรัง, การสูบบุหรี่ เป็นต้น ไม่ได้มีผลต่อ primary endpoint
เหตุผลในการลดขนาดยาเนื่องจากช่วงต้นหลังจากทำ PCI ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis ทั้งจากตัวโรคหรือ PCI เองดังนั้นจึงอาจต้องการขนาดยาที่สูง แต่เมื่อเวลาผ่านไปโอกาสการเกิด thrombosis จะลดลง ดังนั้นจึงน่าที่จะลดขนาดยาได้เพื่อลดโอกาสการเกิด bleeding จากยา P2Y12 inhibitor เอง
ในการศึกษานี้ได้อ้างอิงวิธีการลดโอกาสการเกิด bleeding ด้วยวิธีต่างๆเช่น
1. TWILIGH study: เทียบระหว่างการใช้ ticagrelor + aspirin vs ticagrelor เดี่ยว พบว่า ticagrelor เดี่ยว ช่วยลดโอกาสการเกิด bleeding
2. TOPIC study: เปลี่ยนจาก potent P2Y12 inhibitor มาเป็น ticagrelor พบว่าช่วยลดโอกาสการเกิด bleeding ขณะที่ยังคงประสิทธิภาพในการป้องกัน ischemic event
3. TROPICAL-ACS study: เปรียบเทียบระหว่างการเปลี่ยนจาก prasugrel เป็น clopidogrel เปรียบเทียบกับการคง prasugrel ไว้อย่างนั้น ซึ่งพบว่าสามารถป้องกัน CV death, MI, และ stroke ได้ดีเทียบเท่ากับไม่เปลี่ยน แต่ปัญหาคือถ้ากลุ่มที่เปลี่ยนเป็น clopidogrel แล้วไม่ดีขึ้นต้องเปลี่ยนกลับเป็น prasugrel ซึ่งแปลว่าจะต้องเปลี่ยนยาไปมา ไม่สะดวกกับผู้ป่วย
ส่วนใน discussion point อื่นๆ ส่วนใหญ่ก็จะอยู่ในเรื่องของประสิทธิภาพที่เท่าเดิมแต่ผลข้างเคียงที่ลดลงของการลดขนาดยา แต่มีส่วนหนึ่งที่มีความสำคัญคือ Post-hoc analysis ของ TRITON-TIMI 38 trial ที่ไม่ได้นำผู้ป่วย 3 กลุ่ม เข้าสู่การศึกษาได้แก่
1) น้ำหนักน้อยกว่า 60 kg
2) อายุมากกว่า 75 ปี
3) เคยเกิด stoke หรือ transient ischemic attack
(ถูก exclude ออกไป เพราะการศึกษา TRITON-TIMI 38 trial ซึ่งเปรียบเทียบระหว่าง prasugrel vs clopidogrel แล้ว ดูเหมือน efficacy ของ prasugrel โดยรวมจะดีกว่า รวมถึงมีโอกาสเกิด bleeding ที่สูงกว่า ยกเว้นผู้ป่วย 3 กลุ่มนี้ที่ดูจะแย่กว่า clopidogrel) ทำให้ผู้ป่วยส่วนใหญ่ในการศึกษานี้เป็นผู้ชาย (89%, ผู้หญิงเกาหลีส่วนใหญ่รูปร่างผอมบาง) ดังนั้นผลการศึกษานี้จึงต้องระวังในการนำไปใช้กับผู้หญิงและคนที่อายุมากกว่า 75 ปี
โดยสรุปแล้ว ข้อมูลจากการศึกษา HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS trial แสดงให้เห็นว่าหลังจากที่คงระดับยา prasugrel 10 mg + aspirin เป็นระยะเวลา 1 เดือน หลังจาก PCI แล้ว อาจจะพิจารณาลดขนาดยา prasugrel ลงเหลือ 5 mg + aspirin เพื่อลดผลข้างเคียงด้าน bleeding แต่ยังคงประสิทธิภาพในการป้องกัน cardiovascular event ตามที่ได้กล่าวเบื้องต้นได้ดีเทียบเท่ากับการคงขนาดยาที่ 10 mg แต่อาจจะต้องระวังหากจะใช้ข้อมูลนี้ในผู้ป่วยที่น้ำหนักตัวน้อย (น้อยกว่า 60 kg), อายุมาก (มากกว่า 75 ปี) หรือเคยเกิด stoke หรือ transient ischemic attack และอาจจะรวมถึงผู้หญิงด้วย (เนื่องจากมีเพียงแค่ 10% ที่เข้าสู่การศึกษานี้)
***อย่างไรก็ตาม ข้อมูลการศึกษานี้เป็นเพียงส่วนหนึ่งของข้อมูลทั้งหมด ซึ่งการเลือกใช้หรือการรักษาด้วยยาใดควรยึดถือตามขนาดยาและข้อบ่งใช้ที่ได้รับอนุมัติในเอกสารกำกับยาฉบับปัจจุบันเป็นหลัก
Reference
Kim H-S, Kang J, Hwang D, Han J-K, Yang H-M, Kang H-J, et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. The Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1079–89.
*Prasugrel เป็น 3rd generation P2Y12 inhibitor แบบ irreversible ซึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับ clopidogrel แล้ว prasugrel มีข้อดีกว่าตรงที่ออกฤทธิ์ได้เร็วกว่า มีฤทธิ์ที่ดีกว่า และออกฤทธิ์ที่มีความแปรปรวนน้อยกว่า (ตาม paper ว่าไว้แบบนี้ ความจริงแล้ว prasugrel เป็น product ที่ต้องผ่านการ metabolite ด้วย CYP3A5 และ CYP2B6 ถึงจะเป็น active drug) และผลการศึกษาในทางเภสัชพลนศาสตร์พบว่า prasugrel 5 mg มีฤทธิ์น้อยกว่า prasugrel 10 mg ดังนั้นการลดขนาดยาในช่วงที่ผู้ป่วย stable แล้ว อาจจะช่วยลดโอกาสการเกิด bleeding ได้
** Bleeding Academic Research Consortium (BARC)
